粉體學在醫藥行業中的應用之藥物固體分散體制備

發布時間 | 2024-04-03 17:35 分類 | 粉體加工技術點擊量 | 1252

干燥

導讀：在以前的研究中，大多數研究人員在對SDs進行質量控制時，會重點關注產品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學性質，例如流動性、可壓性、粒度分布...

在醫藥行業中，口服給藥是最常用、最方便的給藥途徑，與其他給藥途徑（靜脈、肌肉、皮下）相比，具有安全性高、避免疼痛和良好的患者依從性等優點，然而因藥物活性成分(active pharmaceutical ingredients,APIs)較差的水溶性而導致的低口服生物利用度是口服給藥途徑面臨的主要挑戰。在藥物研發過程中，為了克服候選藥物水溶性差的問題，成鹽、微粉化、固體-脂質納米粒、納米混懸劑和固體分散體(solid dispersions,SDs)等方法得到廣泛研究。與另外幾種技術相比，SDs技術簡單、快速、成熟，被認為是改善難溶性藥物溶解性能最成功的策略之一。廣義來說，SDs是一種藥物以分子狀態、膠態、微晶或無定型（非晶）團簇狀態分散在輔料（水溶性、難溶性、腸溶性材料）中的制劑中間體，通過增強潤濕性、減小孔徑、增大表面積、減少團聚、提高孔隙率和無定型狀態來改善難溶性藥物的水溶性。實際上，這同樣是一種值得關注的粉體材料分散技術。

在以前的研究中，大多數研究人員在對SDs進行質量控制時，會重點關注產品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學性質，例如流動性、可壓性、粒度分布，這些性質與下游加工的順利進行和最終產品的質量密切相關，因此在對SDs進行質量控制時要給予粉體學性質足夠的重視。

SDs的制備技術類型

雖然SDs可以通過各種制備技術進行生產，但是它們形成的基本原理是一致的。首先將藥物和載體混合均勻，然后通過將混合體系加熱熔融或溶解在有機溶劑中以破壞藥物的晶格結構，最后將系統快速冷卻或干燥得到SDs。SDs的各種制備技術都源于熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、機械分散法等方法。

制造技術的變化對SDs特性（如粒徑、流動性、可壓性、固態、分子間相互作用）有著重大的影響。充分了解各種制備技術的應用現狀并在此基礎上選擇合適的制備技術對于制備安全有效的SDs產品至關重要。

SDs制備技術

常用固體分散體制備工藝選擇決策樹

1.熔融法

熔融法是指首先將藥物溶解在無定形聚合物的熔融物中，然后熔融產物通過冷卻固化產生無定形SDs的過程。熔融法的主要優點是無需使用有機溶劑，不存在有機溶劑殘留所導致的潛在毒性問題，有效避免了SDs在保質期內可能發生的與溶劑相關的穩定性風險。由于制備過程中存在的高溫處理步驟，因此該方法對原料藥和聚合物有一定的要求，即原料藥物必須是熱穩定的，聚合物的熔點或玻璃化轉變溫度不能太高，并且需要具有一定的熱塑性。常用于熔融法的載體有聚乙烯吡咯烷酮類聚合物、聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。熔融法還要求藥物在載體中具有足夠的溶解度或混溶性，相容性較差的藥物和載體制備的SDs具有較差的增溶效果和更大的藥物重結晶風險。

各類熔融法制備SDs的特點

制備方法	技術特點	適用范圍
傳統熔融法	將熔融物或將粉碎好的藥物加入預先加熱熔融的載體材料中，可有效避免可能的藥物熱降解；操作簡單、無需有機溶劑	常用于少量SDs的制備，但容易出現藥物的熱降解，只能使用具有較低熔點的載體
熱熔擠出法	將活性藥物、功能性輔料和加工助劑混合后，在擠出機中經過熔化、混合和脫揮發一系列步驟后，以一定的壓力、速度和溫度從模具中擠出的過程。無需溶劑、混合均勻、掩味以及具有規模化和連續化生產的潛力，并且它可以制備具有控制、修飾、持續和靶向釋放特性的制劑	可以通過使用不同幾何形狀和尺寸的模具來制備片劑、顆粒、膠囊和口溶膜；但不適合處理高熔點的APIs和高黏性聚合物
熔融凝聚法	熔融的聚合物或藥物和聚合物的熔融混合物替代了聚合物溶液來充當造粒過程的黏合劑，避免了溶劑殘留可能會導致的潛在穩定性問題，并省去了額外的干燥步驟。流化床和旋轉式加工機可用作熔融造粒和混合設備	適用于具有較低的黏度的藥物和載體熔融混合物，但較高的工藝溫度限制了它在熱敏性藥物中的應用
KSD技術	通過一系列高速旋轉的槳葉所產生的熱能和動能來處理藥物和親水性聚合物以制備 SDs，而無需外部熱量的輸入；加工時間極短，技術處理的藥物具有最小的熱降解可能性，成品結晶藥物和雜質更少	可以在不加入任何增塑劑的情況下直接制備以高熔點和高黏度聚合物為載體的SDs，但超過一定限度的機械能可能會導致藥物的降解
3D打印技術	藥物和聚合物的混合物在HME機提供的熱能和機械能的作用下被擠成具有一定可塑性的熔融材料，然后材料從3D打印機的噴嘴處擠出，在構建板上冷卻固化成所需形式。這種組合技術減少了傳統劑型相關的下游加工（研磨、造粒、壓片），為藥品生產提供了個性化和定制劑型的優勢	使用的熱塑性材料需要以細絲形式存在，對使用的藥物和賦形劑有限制

FDM 3D打印技術過程示意圖

2.溶劑法

溶劑法也稱共沉淀法或者共蒸發法。通常將處方比例的藥物和載體溶解于一種有機溶劑中，有時也會將二者分別溶于有機溶劑后再混合均勻，然后將有機溶劑除去從而得到SDs。在溶劑的除去過程中，藥物和載體之間的非共價分子相互作用，例如氫鍵，誘導了無定型產物的形成。溶劑法的操作溫度較低，適用于熱不穩定、易揮發、熔點高的物質。面臨的問題是制備時間較長和有機溶劑殘留，殘留的溶劑一方面可能會毒害人類身體健康，另一方面可能會誘導無定型藥物重結晶。購買有機溶劑和溶劑去除設備所帶來的高額成本會加重藥企的經濟負擔。

各類溶劑法制備SDs的特點

制備方法	技術特點	適用范圍
傳統溶劑蒸發法	采用旋轉蒸發儀在真空環境下去除有機溶劑，有時也會使用水浴鍋和蒸發皿來蒸發溶劑，優點是簡單易行和較低的相分離風險，問題是溶劑蒸發速率較慢，產物收集困難和低可擴展性	適用于實驗室制備SDs，收集到的產品并不能直接用于壓片和裝填膠囊，需要經過研磨、粉碎、造粒等后處理過程
噴霧干燥法	藥物和載體的溶液或懸浮液被泵送至干燥室的噴嘴處霧化產生液滴，干燥室中產生的熱空氣會在幾秒鐘內干燥霧化液滴以生成 SDs粉末。通過調節配方（溶劑、原料藥和輔料的比例）和工藝參數（進料流量、進料溫度）可以有效地控制產品的特性和性能，操作溫度較低，可有效避免藥物的熱降解。生產工藝易放大	大部分已上市的SDs產品都是采用該技術制備；不過通過這項技術制備的 SDs通常具有低堆積密度和較差的流動性，影響下游加工和最終產品質量。藥物和載體在進料溶液中可能存在較大的溶解度差異，導致最終生成不均勻的SDs
冷凍干燥法	包括冷凍和凍干2個步驟，首先將含有藥物和載體的溶液或者懸浮液冷凍起來，然后通過降低冷凍液周圍壓力使樣品中的水和溶劑發生固氣轉化，從而除去有機溶劑得到 SDs。屬于連續工藝，生產效率較高并且具有實現規?；a的潛力；可有效避免藥物的氧化、分解以及熱降解。	可供選擇的溶劑種類非常有限，大部分有機溶劑的冷凍溫度很低且升華過程中仍然保持凍結，常用的溶劑僅有叔丁醇、甲醇、乙腈。較長的循環周期和高額的生產成本也阻礙了該方法的推廣應用
流化床干燥法	流化床干燥法可以使藥物由結晶狀態轉化為無定型狀態以及使藥物和聚合物在分子水平上發生相互作用；可以直接進行壓片或者裝填膠囊而無需額外的下游加工步驟，不僅縮短了產品生產周期，而且大大減少了后處理過程中潛在的SDs穩定性問題	可以通過改變進料溶液的量輕松改變藥物裝載量以及通過包衣或單位組合調整藥物釋放，不過也也面臨著溶劑殘留的問題
超臨界流體法	能夠在非常短的時間和無需溶劑情況下生產出表面光滑、分散性好和粒徑范圍較窄的 SDs，可以通過調節配方和工藝參數以制備所需粒度分布的SDs。具有成本低、對環境友好的優勢	可以與其他SDs制備技術聯合應用，與噴霧干燥技術結合時可盡可能減少溶劑殘留。不過購買設備產生的高額費用，基礎理論研究不夠扎實，大部分藥物和載體在超臨界CO₂中的溶解度較低
共沉淀法	將反溶劑逐漸滴加到溶有藥物和聚合物的溶液中，從而使二者共同沉淀以獲得SDs，相對簡單，成本較低而且放大起來相對容易；可以通過配方設計和調節沉淀過程來精確控制產品的多種晶型或尺寸	可以滿足直接加工的需要，還可以通過快速共沉淀制備無定型納米顆粒；顯著缺點是洗滌和干燥過程中存在的熱、濕氣可能會引起SDs重結晶。
靜電紡絲法	藥物和載體的溶液通過電場力克服表面張力完成噴射，噴出的溶液在加速通過電場時迅速完成溶劑的蒸發形成納米或者亞微米直徑的纖維狀SDs；一步自上而下的簡單制造工藝，極少的溶劑殘留和良好的可擴展性	可以制備具有極高藥物溶解速率的納米纖維形式的SDs；然而較低的生產效率、復雜的工藝設計、較差的產品重現性和一定的電噴涂專業知識門檻等缺陷限制了該技術的應用。