顆粒是組成粉體的基本單元，顆粒的大小稱為粒度。大多數原料藥和部分藥物制劑呈粉狀或顆粒狀。對于難溶性藥物口服固體制劑，粒度與藥物的吸收可能存在一定的關系：

（1）從臨床療效講，減小粒度有可能對生物利用度產生積極的作用；

（2）從安全角度講，粒度范圍未得到合理控制則可能出現批次間體內溶出度和吸收度的不一致，血藥濃度曲線峰谷波動大，可能出現不安全問題或導致不良反應的增加。

已上市的甲苯磺酸索拉非尼片、左炔諾孕酮片等，為了獲得良好的生物利用度，研發廠家均對原料進行了微粉化處理。對于注射用乳劑、脂質體等，藥物通過輸注進入血液循環系統，藥物粒度大小、粒度分布的均一性和穩定性等因素也將大大影響藥物的安全性和有效性。因此，藥物的粒度控制對藥物的有效性、穩定性及安全性都具有重要影響。

甲苯磺酸索拉非尼片與其粉體

關于藥物粒度的控制方法，各國藥典均有詳細的控制手段。常見的分析方法有沉降法、顯微鏡法、激光粒度測量、庫爾特全自動顆粒粒徑分析、電感應法等。目前，作為原料藥和制劑粒度控制檢測手段，激光粒度分析法呈現快速發展的趨勢。

常見粒度測定方法優缺點匯總

一、激光粒度測定方法的原理及使用

關于激光粒度儀的產生，法國CILAS公司（歐洲宇航防務集團子公司）主張他們是世界第一臺激光粒度儀的發明者，并在1968年取得專利。 英國馬爾文（前身是英國國防工業實驗室）1970年制造出世界第一臺商用激光粒度分析儀。

1 激光粒度測定方法原理

激光粒度測定法是基于Furanhofer衍射及Mie散射理論，利用不同粒徑顆粒對激光的散射角度不同來測定顆粒的粒徑及粒徑分布的粒度測定方法。測量時，由激光器發射出固定波長的激光束經擴束透鏡及空間濾波器后成為單一的平行光，照射到樣品顆粒表面后發生散射現象，大顆粒對激光的散射角小、小顆粒對激光的散射角大，然后利用分布在不同角度下的檢測器接收衍射的光強信號，并記錄下衍射光在不同角度下的強度分布，使用衍射模型，選擇適當的反衍算法，通過數學反演的方法來計算理論的光強分布，以對比的殘差值是否最小為依據，最后給出粒度分布結果。

激光粒度分析儀的結構原理圖

激光粒度分析儀測量藥體粉末粒徑具有如下優點:

1)測量不受顆粒物態的影響，固態、液態、氣態顆粒均可測量；

2)實現從亞納米到微米范圍的全覆蓋；

3)動態性能好、測量速度快；

4)測量結果的準確度高、重復性好。

2 激光粒度進樣模式

2.1 干法進樣模式

干法進樣模式適用于可懸浮于空氣流中、易分散而不易被打碎或具有特殊性質以及需測定團聚狀態下顆粒粒徑粉體樣品的測定。測量前應使儀器放置在平整無振動的臺面上并確保室內灰塵較少，溫度、濕度保持相對穩定狀態。然后將樣品放置在樣品盤靠近進樣口的位置，調整進樣口的兩片金屬片間距以控制進樣量，關上進樣器蓋子后便可進行測量。干法進樣模式可實現全自動進樣，可進行大批量同種樣品顆粒粒度的自動測量，但通常需要通過多次手動測量試驗來確定合適的標準測量條件。

2.2 濕法進樣模式

濕法進樣模式應用范圍較廣，待測樣品既可以是粉體又可以是漿料或者液體。與干法測定不同，濕法測定需先使整個系統對光并設定合適的光學參數、進行背景測量，然后再慢慢將被測樣品加入到分散介質中至遮光度達到設定范圍，并根據樣品性質調節超聲時間及攪拌速度，使樣品充分的分散于分散介質中后便可進行測量。

國內企業丹東百特最新推出的干濕兩用激光粒度儀

3、影響激光粒度測定法準確性的關鍵因素

3.1 取樣的代表性：決定測量結果精確度的關鍵。取樣前應從不同方向輕輕滾轉樣品瓶使粉末混合均勻，使抽取的樣本粉末粒徑能夠代表整體粉末的粒徑。

3.2 干凈穩定的測量背景：只有在滿足系統對光良好、擁有清潔干凈的系統及分散介質干凈無氣泡等條件下才可能獲得干凈穩定的測量背景，使最高的背景信號強度不要過高、背景信號強度隨檢測器編號呈指數衰減分布，且隨時間保持穩定。

3.3 設置合適的光學參數：折射率與遮光度是激光粒度測定法的主要光學參數，對于中值粒徑大于幾微米的粉末顆粒粒徑的測定，光學參數對其影響不大，但對于粒徑較小的粉末顆粒特別是中藥納米粉體粒徑的測定，光學參數的設置對測量結果影響較大。

3.4 合適的分散介質與分散條件：采用濕法測定模式的樣品需要選擇合適的分散介質并控制超聲時間及攪拌速度以使樣品中所有顆粒均能夠單個懸浮于分散介質中。

4、激光粒度測定法方法驗證的要求

評價指標一般為d10、d50、d90或d[4,3]。根據相關要求，對于平均粒徑值，檢測結果可以在限度值±10%范圍內，對于分布邊緣值，檢測結果可以在限度值±15%范圍內。

（1）系統適用性: 通過標準樣品來驗證，平行測定6次，d10、d50、d90的相對標準偏差RSD分別不得超過5%、3%、5%。

（2）重復性試驗: 取一個批次的原料藥樣品，重復測定6 次，統計6次結果的d10、d50、d90，一般要求6次結果的相對標準偏差RSD均不超過10.0%。

（3）中間精密度試驗: 不同時間，或不同分析人員，或不同儀器條件下，取“重復性”項下同一批次的原料藥樣品，重復測定6次，統計6次結果的d10、d50、d90，一般要求6次結果的相對標準偏差RSD均不超過10.0%。

（4）耐用性: 影響測試結果的因素包括樣品量、測試濃度、攪拌速度(濕法)、超聲強度(濕法)、超聲時間(濕法)、分散壓力(干法)、測量時間等。

二、激光粒度測定法在藥物研制和質量把控中的應用

目前先進的激光粒度分析儀的檢測范圍在20nm-3500μm之間，這在新劑型研究中的微粒分析起到重要作用，激光粒度分析技術助推了吸入制劑、納米制劑、新型乳劑等新劑型的快速發展和廣泛應用。

1、吸入制劑

吸入制劑包括氣霧、液霧、粉霧等形式，不論何種形式，粒度檢測都是質量控制不可或缺的一環。激光粒度分析技術具有快速檢測無損樣品的特性，能夠快速提供大量粒徑檢測的相關數據，為吸入制劑的研發和生產提供了動力。2007年公布的“吸入制劑質量控制研究技術指導原則”，根據呼吸道生理結構，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7μm以下，粒度過大（大于10 μm）或過小（小于0.5 μm）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。對于混懸型氣霧劑，需要進行藥物的微粉化處理。

噴霧吸入藥物制劑

2、納米制劑

納米藥物制備的關鍵是控制粒子的大小和獲得較窄且均勻的粒度分布，減少粒子團聚現象，保證用藥有效、安全和穩定。 動態光衍射激光粒度分析技術是研究膠體和懸浮體系的理想方法，能非常方便、快捷、有效地測量顆粒平均粒度、質量、帶電量和多分散性等重要參量。該法在微乳、納米脂質體、聚合物膠束等納米藥物的研究中被廣泛應用。儀器校正對于對于納米制劑的激光粒度分析數據相當重要，可以與透射電鏡或掃描電鏡等手段進行調諧佐證。

采用機械方法制備納米藥物制劑顆粒

3、軟膏

粒度是乳膏劑較為關鍵的評價指標，中國藥典雖然在軟膏劑項下規定了粒度檢查項，但均為顯微鏡測定法，且該檢查項只用于“混懸型軟膏劑”，限度規定為不得檢出大于180 μm 的粒子。

4、注射用乳劑

目前國內已上市脂肪乳劑品種中，共有13個品種130個批文，如脂肪乳注射液、中/長鏈脂肪乳注射液、脂肪乳氨基酸18注射液、前列地爾注射液、依托咪酯乳狀注射液等。丙泊酚乳狀注射液質量標準于2015年6月15日在國家藥典委員會網站進行了第4次公示，標準規定: 乳粒采用動態光散射法或經典光射法測定，光強平均粒徑或體積平均粒徑應小于0.5μm。脂肪乳注射液質量標準和中長鏈脂肪乳注射液質量標準均于2015年7月8日在國家藥典委員會網站公示，兩個制劑均可以采用基于米氏散射理論的激光散射粒度檢查法或動態光散射法檢查粒徑，要求體積平均粒徑或光強平均粒徑不得過0.50μm。

脂肪乳注射液

三、激光粒度分析技術應用中的問題和思考

激光粒度分析技術在藥學中應用廣泛，但仍存在一些問題：

（1）儀器計算的數據是基于被測粒子相當于球形體積獲得，數據未必能夠真實反映粒子實際大小；

（2）同一批物料采用不同品牌儀器采集的粒徑分布數據可能不具有可比性；

（3）使用米氏散射理論測定粒度前提需要準確獲知物料的折射率和吸收率，而這個參數在很多藥物和輔料是不易獲知的；

（4）在測定一些乳膏、乳劑、洗劑等樣品粒度時，樣品可能被稀釋，但稀釋后樣品的穩定性可能影響粒度測定結果等。

通過進一步優化儀器設計、合理校正、與其他分析手段相互佐證等方法可以大大降低數據的偏差。隨著藥物制劑技術的迅速發展，激光粒度測定儀為新制劑的質量評價提供了一種較為可靠的方法。新制劑逐步從實驗室向生產企業進行產業化轉移時，這項分析技術將在藥物工藝控制和質量控制中發揮越來越重要的作用。今后激光粒度分析儀器應更加重視以下幾個方向的拓展：

（1）對非球形顆粒的光散射理論進一步完善，對光路系統進一步優化，設計出量程更寬、分辨率更高的激光粒度儀，不同品牌儀器之間的技術參數的協調統一；

（2）解決對包括特重、特輕、難分散、表面活性特低、成分復雜的混合物質等各種樣品的處理技術；

（3）樣品的在線原位分析，提高在線分析儀器的測量準確度。

作者：弋木

參考文獻：

1、激光粒度分析儀的關鍵技術及研究進展，隋修武。

2、光散射法測量超細顆粒粒度的研究，張敏。

3、國內外激光粒度儀結構與性能介紹，劉樹。

4、激光粒度測定法在中藥粉體粒徑測定中的應用與思考，許俊男。

5、激光粒度分析技術在藥物研究和質量控制中的應用進展，郝福。

6、部分資料來源于網絡。